PNAS：显奇效！王锋团队报道双歧杆菌可缓解癌症免疫治疗症状

抗病毒需将阻绝作为必要的抗病毒化疗手段，近年在临床应用上拿到革命性进展。但针对 CTLA-4 和 PD-1 等抗病毒需将的类固醇在提升抗效力的同时，也打破了抗病毒抵消，并由此引发各种甚至时会挽救生命的自身抗病毒反应，其里腹泻和食道炎是最常见和最严重的疾病之一。

双歧杆霉属（Bifidobacterium）是食品里最常见的之一，近几年来频繁被颇受欢迎商家来作买点，既往的深入研究从未找到双歧杆霉属不具备调节小肠机制、大幅提高抗病毒力等功用，那么双歧杆霉属否可能在抗病毒需将类固醇诱发的肠炎里也起着更进一步的功用呢？

2020 年10年末19日，上海交通大学附属医院王锋的团队在 PNAS 上在线公开发表了年末出版：Bifidobacterium alters the gut microbiota and modulates the functional metabolism of T regulatory cells in the context of immune checkpoint blockade 的深入研究论文。

该深入研究找到，双歧杆霉属在抗病毒需将CTLA-4阻绝条件下可以冗余菌类霉群的合分组，并大幅提高小肠调节性T细胞膜（ Treg ）的机制与降解，从而加剧抗CTLA-4血清诱发的小肠水肿。

笔记的前期深入研究找到双歧杆霉属在 CTLA-4 诱发的抗病毒病理反应里起着的调节功用需要 Treg 细胞膜的直接参与，因此笔记首先探求了 Treg 细胞膜否直接制约小肠病原体合分组。

笔记首先用双歧杆霉属混合物处理过程果蝇，结果找到果蝇小肠霉群里不仅双歧杆霉属的核素降低了，猪酸杆霉属等多种细霉的核素也夙着降低。然而在 Treg 细胞膜局限性果蝇里，双歧杆霉属没有定殖和降低其他含量。由此阐述小肠抗病毒状态决定双歧杆霉属与其他菌类霉的传递关系，最终建树于小肠稳态维持。

紧接著，笔记从先前物理里使用的四种双歧杆霉属的混合物里单独测试了每种双歧杆霉属霉株的功用，结果找到只有短双歧杆霉属可以加剧食道炎果蝇的疼痛。由于笔记找到双歧杆霉属和猪杆霉属属的核素在属素质上不具备之外性，因此笔记又用各不相同的猪杆霉属霉株来进行了物理，找到鼠李糖猪杆霉属可减轻食道炎果蝇的疼痛。

紧接着，笔记深入研究了双歧杆霉属对小肠 Treg 细胞膜的制约。笔记研究了双歧杆霉属处理过程和 PBS 处理过程果蝇的食道固有层里 Treg 细胞膜的突变暗示方式，结果找到双歧杆霉属处理过程降低了 Il10rα，Cxcr5 和 Il17rα 等水肿之外突变的暗示。 流式细胞膜术大幅度猜测双歧杆霉属处理过程后食道固有层里 Treg 细胞膜的 IL-10Rα 和 IL-10 的暗示降低。

IL-22 也是 IL-10 远亲的细胞膜因子之一，在维持小肠稳态里起着重要功用，因此笔记也同时深入研究了 IL-22 的功用。在敲除果蝇 Il-10 突变或使用 IL-22 里和血清后，果蝇仅有表现夙露更为严重的肠炎。在敲除 Il-10 突变同时阻绝 IL-22 的果蝇里，双歧杆霉属对肠炎的加剧功用完全消失，表明 IL-22 和 IL-10 是双歧杆霉属起着优化小肠抗病毒病理的机制所必需的。

那么，双歧杆霉属又是如何制约 Treg 细胞膜机制的呢？在对果蝇的血清来进行了基于质谱的化学物质研究后，笔记找到双歧杆霉属处理过程分组的果蝇血清辛二酸的素质夙着上升，辛二酸可反应真核细胞的活性。对 Treg 细胞膜的暗示谱数据来进行富集研究，也找到双歧杆霉属处理过程后可夙着制约降解之外通路。

为了深入研究双歧杆霉属否时会制约 Treg 细胞膜真核细胞的大小和机制，笔记通过红外探针对细胞膜来进行染色，以侦测真核细胞的大小和膜电位。流式细胞膜术的表明， 双歧杆霉属化疗分组里的 Treg 细胞膜真核细胞大小和真核细胞应激仅有降低。

此外，笔记还找到双歧杆霉属处理过程可夙着调高 Treg 细胞膜里与真核细胞机制或结构上之外的多个突变的暗示。这些表明 双歧杆霉属可调节小肠 Treg 里的降解过程并大幅提高真核细胞活性。

此项工作阐述了在 CTLA-4 抗病毒需将阻绝条件下双歧杆霉属通过菌类霉群对小肠 Treg 细胞膜机制的大幅提高功用。深入研究找到将双歧杆霉属扩展果蝇时会前所未有地改变其小肠病原体分组，表明小肠病原体是一个动态且彼此之间关系的生态系统。

双歧杆霉属还可降低小肠 Treg 细胞膜里 IL-10Ra 和 IL-10 的暗示，进而大幅提高 Treg 细胞膜的糖皮质激素功用，以加剧 CTLA-4 阻绝所加剧的小肠抗病毒副功用。

双歧杆霉属夙着降低抗病毒需将阻绝抗病毒化疗的副功用，并大幅提高多种抗病毒需将血清联合治果的各不相同之处，将有助于冗余之外临床抗病毒化疗方案，为借助株优化小肠霉群结构上，提升抗病毒化疗的综合效果打好了坚实的论点典范。

据报，点对点笔记为上海交通大学附属医院上海市抗病毒学深入研究所王锋深入副研究员和普林斯顿大学附属医院 Mark Dis 大学教授。文章联合第一笔记为硕士深入研究生孙山，助手深入副研究员罗凌杰和博士深入研究生梁文华。同时，该深入研究还获得了普林斯顿大学 Micheal Fischbach 大学教授和 Justin Sonnenburg 大学教授等各个领域多位合笔记的大力支持。

原始夙露处：

Shan Sun， Lingjie Luo， Wenhua Liang，et al.Bifidobacterium alters the gut microbiota and modulates the functional metabolism of T regulatory cells in the context of immune checkpoint blockade.Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Oct 19；201921223. doi： 10.1073/pnas.1921223117.