高血压肾动脉高强度 (PAH) 是一种致命的、进行性的疾疾。肾动脉平滑肌细胞核 (PASMC) 伸长引起的肾肺部伸长和 PASMC 增殖引起的肾动脉阐释是 PAH 患者肾肺部推进力上升的原因。PASMC 中会胞质 Ca2+ pH的上升触发 PASMC 伸长和肾肺部伸长，而 Ca2+依赖的与细胞核周期和基因表达相关的频率级联触发可引起PASMC的增殖并诱导肾肺部阐释或肾动脉中会膜增厚。
TRPC6 是经典 TRPC 亚大家族的瞬时抗原电位 (TRP) 连接处。与其他镁相较，同三聚体 TRPC6 连接处对 Ca2+ 有着高度电解质。 肺部紧张素 II (Ang-II)、肾上腺素 (5-HT) 和内皮素-1 (ET-1) 等肺部伸长剂能触发TRPC6，而人血液 (NO) 和 cGMP 等肺部扩张剂抑止 TRPC6 连接处。TRPC6 不仅是抗原压制的 Ca2+（或镁）连接处，也是机壳敏感的镁连接处；机壳拉伸协同可调由频率触发的 TRPC6 连接处抗原所内源性。 除了是形成抗原压制的 Ca2+ 连接处的重要亚基外，TRPC6 还参与形成存储压制的 Ca2+ 连接处或可调存储的 Ca2+ 转回。
深入研究设计：
本深入研究观察到 PAH 患者 PASMC 中会 TRPC6 连接处的上调。 PASMC 中会胞质CapH的上升触发PASMC伸长和肺部伸长，而 PI3K/AKT/mTOR 渠道的Ca依赖性触发对于细胞核增殖和基因表达至关重要。尽管有迹象拥护 TRPC6 的疾理抑制作用，但已经开发另行和检测用于外科手术 PAH 的游离和吗啡人类可透过的 TRPC6 催产素。
该深入研究发现阻断抗原随心所欲的 Ca 连接处或 TRPC6是否可以通过抑止 AKT/mTOR 频率传导的 Ca 依赖性触发来大逆转动物模型血液已成立的 PH。除此以外，该深入研究使用一种非游离镁连接处催产素（简称2-APB）或者一种 TRPC6 游离催产素（简称BI-749237），不仅能抑止急性缺氧肾肺部伸长，而且腹腔注射 2-APB 敬着减弱了 PH 的持续发展并均大逆转了已成立的 PH。
游离 TRPC6 催产素 BI-749237 的吗啡灌胃可大逆转50%的PH模型的肾肺部阐释。2-APB 和 BI-749237 可借抑止 PASMC 中会 PDGF 和血清内源性的 AKT 和 mTOR 激酶。这些结果表明抗原操作和机壳敏感的 TRPC6 连接处是开发另行 PAH 另行疗法的更佳途径。 BI-749237 是一种游离 TRPC6 催产素，可能会是一种外科手术 PAH 的另行型有效性药物。
总之，抑止 TRPC6（一种在多种形式细胞核中会表达的抗原随心所欲的机壳敏感性非游离镁连接处）是开发另行 PAH 和 PH 另行外科手术方法有的更佳手段，此外还有其对癌症和阿尔茨海默疾的潜在外科手术抑制作用。BI-794327 是一种另行开发另行的 TRPC6 连接处特异性催产素，可有效性大逆转，大概均大逆转动物模型另行颖 PH。
BI-794327 的吗啡给药不仅可以改善肾血流流体力学（例如，RVSP，肾动脉伸长压的替代衡量），而且还可以减轻已成立试验 PH 的动物模型的肾肺部阐释。 只能对 PH 患者进行更多的临床深入研究，以确定抑止 TRPC6 连接处或 BI-749327（一种游离 TRPC6 拮抗剂）对不同 PH 亚组的外科手术潜力。
文献引自：
Jain PP, Lai N, Xiong M, Chen J, Babicheva A, Zhao T, Parmisano S, Zhao M, Paquin C, Matti M, Powers R, Balistrieri A, Kim NH, Valdez-Jasso D, Thistlethwaite PA, Shyy JY, Wang J, Garcia JGN, Makino A, Yuan JX. TRPC6, a Therapeutic Target for Pulmonary Hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021 Oct 27. doi: 10.1152/ajplung.00159.2021. Epub ahead of print. PMID: 34704831.
相关新闻
相关问答
