Blood：去甲基化疗法失败后，MDS应如何疗法？

去丝氨酸药品 （HMAs） 索科利夫卡一维胺和地西他丰是恶适度肿瘤水肿所致综合症（MDS）的标准化病人，极低毒 、可正向血液研读强化（HI）和拉长高龄病人穴居，但不用转换成生化，如不与胚胎干细一维则会Dreamcast（HSCT）建立联系亦不用于明治愈MDS。外科实践之前，HMAs有病人自由基并能一直保持病人自由基的MDS 病人不足以一半，一般而言仅有仅有保持6-24个月末，发作难于明治病人的穴居较短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份发病作准备了对HMA挫败MDS病人的简要阐述。发病1---无化研读疗法成果情况下，如何病人HMA挫败病人？（很极低危MDS）病人女，70岁，IPSS之前危II MDS，伴多系水肿所致（三体8和18%恶适度肿瘤【BM】独有细一维则会，SRSF2和ASXL1丝氨酸），参与化研读疗法成果不感兴趣8周期适度标准化施打索科利夫卡一维胺+艾曲波纳病人，结果之前适度白血球则会缩减，淋巴细一维无强化，恶适度肿瘤独有细一维则会轻度缩减，病人无胃癌，一般完仅好。后期随访挖掘出外周血独有细一维则会4%，恶适度肿瘤方面为30% 独有细一维则会。曾经并无具体化研读疗法成果，病人Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月末后，该病人浮现更为严重淋巴细一维缩减，不感兴趣半有异Dreamcast，Dreamcast前没治疗，行硫达拉丰+白消安+噻替派模板。Dreamcast失败，1级急适度GVHD，慢适度GVHD无无需麦考酚酯、环一维素和环磷酰酰病人。2个月末内，该病人血细一维则会计数恢复出现所致，恶适度肿瘤内无独有细一维则会，Karnowsky评分90%。该病人HMA挫败后方面为AML，以很极低龄且性疾病没控制完仅下不感兴趣Dreamcast病人，旋即赢得16个月末穴居。因此，很毫无疑问思维Dreamcast在此类病人之前的抑制作用。发病2---无化研读疗法成果情况下，如何病人HMA挫败病人？ （极低危MDS）病人女，80岁，诊疗MDS伴多系水肿所致，三体8，4% BM独有细一维则会，IPSS INT-1，IPSS-R 之前危，偶尔无需肾衰竭。红细一维则会转换成刺激剂（ESA）病人2个月末作废，界定为难于明治，不感兴趣索科利夫卡一维胺100 mg/m2皮射3个月末，无HI，不感兴趣9个月末标准化施打索科利夫卡一维胺病人，性疾病安定12个月末后Hb和ANC旋即缩减，则有方面，恶适度肿瘤穿刺及前列腺闻恶适度肿瘤水肿极其减轻，但独有细一维则会没缩减，细一维则会病毒研读闻三体8，最近del5q，予促红素病人，Hb短暂出现所致后又无需肾衰竭病人。戈那度酰10mg/d病人6个月末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，淋巴细一维160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻透受损。极低后果MDS肾病病人对ESAs病人有自由基无需两星期等待时间，用到HMA前多于无需病人8周，HMA挫败后要重新仅面评核恶适度肿瘤及细一维则会病毒研读，似乎则会有更进一步挖掘出。一直HMAs病人较更少正向恶适度肿瘤极低水肿，所致生化水肿使得特异适度病人有了机则会。HMAs病人行政HMAs病人之前无需来进行行政以尽量避免病人挫败，以外无论如何的药品施打、用到设计方案、评核等待时间和确切乙型肝炎界定等。上文之前的发病2过以前地核实了病人挫败。评核等待时间MDS病人自由基的终于评核结果不应在标准化施打地西他丰20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡一维胺75mg/m2 /d×7天 每4周，多于6周期适度后，过以前评核似乎无法探测出似乎浮现的病人自由基，而HMAs病人自由基以外在4－6周期适度时赢得，也有似乎更稍以前。过以前终止病人可致病人自由基短时间忽视，旋即HMAs病人一般而言作废。HMA病人过后无需密切联系随访，一般而言不须简单受控否旋即暴发更为严重血细一维则会缩减和/浮现独有细一维则会。恶适度肿瘤评核间隙≥6个月末，如有则有方面可提前评核。施打和用到设计方案虽然几种HMAs量和用到设计方案已来进行过评核，但各研究成果计算出来的结果某种程度矛盾，且依赖于大型随机研究成果数据资料。强化HMA病人中路病人时，经验适度将HMAs与其他药品如组蛋白去底物激酶消除、来那度酰或细一维则会物建立联系，对结果并无总体强化抑制作用。目前有3期研究成果将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系用作中路病人MDS。HMA乙型肝炎界定即使HMA病人设计方案无论如何、治疗充足，仍则会暴发病人挫败：（1）原发乙型肝炎：病人后无HI，方面为AML（＞20% BM独有细一维则会），或方面为更很极低危MDS，或病人4-6周期适度性疾病仍为安定，或恶适度肿瘤极低水肿且仅血细一维则会缩减；（2）继发乙型肝炎：初始赢得病人自由基 （CR、mCR、PR、HI）并保持病人，无病人之前断或病人间隙＞5周，浮现上述任何表现即为乙型肝炎。无论是极低危还是很极低危MDS，索科利夫卡一维胺或地西他丰病人可让浮现乙型肝炎，乙型肝炎后病人毫无疑问再进一步研究成果，但HMAs乙型肝炎前提尚不确切，如果去丝氨酸是HMAs主要抑制作用前提，就无需劳其关注微小调节。DNA丝氨酸DNA去丝氨酸或以致于丝氨酸模式与HMAs病人自由基依赖于连续适度，Santini教授认为CMML地西他丰病人自由基可通过两条线丝氨酸区域内（DMRs）预报是乙型肝炎或病人引人注目。DMRs并非坐落于启动长子，而是坐落于增强长子和性状间区域内，原发和继发HMA乙型肝炎的微小病毒研读改变否不尽相同不足以之处再进一步核实。研究成果表明，胚胎前体细一维则会（HPC）周期适度静止与索科利夫卡一维胺原发乙型肝炎有关，由整联蛋白a5回波种系统介导，这似乎成为病人机理。HMAs即便适当也不用铲除生化胚胎，但可恢复极低丝氨酸负担HPC的基本功能适度胚胎，主要是因为改变了HPC亚生化内部结构。碱基诱导激酶和细胞膜转运长子再加也可更为严重影响HMA病人自由基，推测与碱基-三乙酸摄取有关，进而导致地西他丰+一维胺脱氨激酶消除的技术的发展。HMAs病人自由基和体丝氨酸90%的MDS赢得适度体丝氨酸则会更为严重影响微小病毒研读、驱动MDS病理生理研读和HMA病人自由基/乙型肝炎。TET2丝氨酸与DNA以致于丝氨酸和HMA病人自由基具体，但与OS无关。DNMT3A丝氨酸与去丝氨酸同时假定时仅有与HMA 病人自由基具体，所以DNA丝氨酸数目是丝氨酸更为严重影响HMA引人注目适度的原因。ASXL1丝氨酸可预报病人自由基不佳和OS，TP53丝氨酸同十分相似与不好结果具体。10天的地西他丰病人可正向所有TP53丝氨酸发病的病人自由基，表明HMA引人注目似乎与TP53基本功能受损有关。特异体丝氨酸不更为严重影响HMAs的病人决策者，但可指引有别于更强或很强的病人意图或是假定解码体丝氨酸时有别于特异适度消除病人。发病2有ASXL1丝氨酸，Dreamcast似乎是最佳可选择。病人自由基预报预报病人自由基和HMAs后穴居极为重要，可以相不应核心内容的挽救适度病人。除此以外有人提出HMA挫败后预报结果的原理，即HMA后基本概念，包含６个常量：成年人、一般完仅、多样细一维则会病毒研读（＞3个所致）、恶适度肿瘤独有细一维则会＞20%、淋巴细一维计数和肾衰竭依赖。该基本概念虽已被核实，但技术的发展尚不最常。该基本概念将HMA挫败MDS病人包含极低危和很极低危，之前位OS大致相同11.0和4.5个月末。HMA挫败行政HMA挫败后的病人可选择较更少，引荐化研读疗法成果，如果没有具体研究成果则有别于大力支持病人、促红细一维则会转换成药品（ESAs）、HSCT、很极低或吗啡治疗、来那度酰和改变去丝氨酸药品病人依序。病人挫败后来进行更进一步病人决策者时，必须来进行基础的外科检查、与病人和其伺候者充分争论、确切病人参与者可选择、态度和意愿。最佳大力支持病人以外ESAs、促淋巴细一维转换成药品，可保证之外发病的社会生活质量和穴居，劳其原则上作完仅差或有更为严重胃癌病人。发病2成年人虽大，但完仅好且尽力病人。HSCTMDS病人多超过70岁，有合并症且极其疲乏，仅有小之外适合Dreamcast，即便供者可选择更最常、模板设计方案后果较更少时亦如此，但HMA挫败后行HSCT的确可拉长穴居。回顾适度统计分析表明，3年无复暴发存亲率为23.8%，但TP53丝氨酸者在HSCT后穴居更佳、发作较以前，因此必须权衡此类病人Dreamcast的后果与获益。很吗啡治疗强AML十分相似治疗用作HMA挫败后MDS亦有新闻报道，之前位穴居8.9个月末。近有研究成果新闻报道，307亦然MDS，31 %IPSS极低危组，HMA挫败后赢得阿糖一维胺+蒽环类药品（7+3）、之前很吗啡阿糖一维胺或碱基N-病人，之前位OS 10.8个月末，ORR 41%。不好病状环境因素以外不好细一维则会病毒研读、成年人≥65岁和之前施打阿糖一维胺，标准化施打氯法拉丰病人HMA挫败MDS时毒适度很大。吗啡治疗HMA挫败后吗啡皮下ARA-C病人并不优于大力支持病人，依赖于病人自由基，之前位OS为7.4个月末。ARA-C与其他药品建立联系亦无更佳结果，但建立联系吗啡氯法拉丰时ORR平仅44%，OS为10个月末。来那度酰极低危MDS对ESAs和HMA 病人乙型肝炎/难于明治时，可顾虑戈那度酰，即便索科利夫卡一维胺挫败后，戈那度酰也可极好施用，但在非del5q的MDS只有12%的红系强化，OS87个月末。HMA挫败很极低危 MDS之前，戈那度酰在del5q病人有较很极低病人自由基亲率（40%），甚至平仅CR。很吗啡戈那度酰可正向33%HMA 难于明治MDS达mCR。发病2有del5q生化，索科利夫卡一维胺病人有自由基，虽有血细一维则会缩减，但独有细一维则会＜5％。序贯用到去丝氨酸药品由于HMA挫败后或高龄或身体完仅不佳者依赖于具体化研读疗法成果，因此可顾虑换回用其他去丝氨酸药品病人，但结果并不平庸，如下文发病4所示。小型研究成果表明，索科利夫卡一维胺挫败后地西他丰病人自由基则有30%，但这些研究成果对HMA乙型肝炎界定并不精确。索科利夫卡一维胺和地西他丰抑制作用前提有些透各有不同，结论指引索科利夫卡一维胺只有插入DNA时才有病人抑制作用，与地西他丰抑制作用前提有重合。所有发病仅表明，当第二种HMA序贯用到时，拉长HMA病人等待时间可缩减病人自由基。发病3---HMA挫败后如何可选择化研读疗法成果？病人男，74岁，诊疗MDS-EB II和IPSS-R很极低危，赢得索科利夫卡一维胺24个月末，无血液和细一维则会病毒研读自由基，结案恶适度肿瘤闻20%独有细一维则会，核型出现所致。病人PS 2，无体丝氨酸，投身guadicitabine3期研究成果，对照组为吗啡ARA-C。病人分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28常在周期适度。病人施用极好，有一定恶适度肿瘤消除，无其他毒适度。更进一步去丝氨酸药品HMAs是首类可强化MDS结果的药品，随后逐渐浮现了更进一步去丝氨酸药品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他丰与脱氧鸟胺结合，人体内漏出等待时间更长，对新发AML和很极低危 MDS有病人抑制作用。２期研究成果结果之前一直表明对HMA挫败后MDS有一定，毒适度与标准化HMAs重合。本品ASTX727将一维核嘧啶核胺脱氨激酶与地西他丰结合，可拉长地西他丰安定适度，1期研究成果之前病人HMA挫败MDS，ORR32%。发病4---HMA挫败后如何可选择化研读疗法成果？病人女，70岁，诊疗MDS-EB II，12周期适度标准化施打索科利夫卡一维胺病人后忽视病人自由基，病人完仅不佳，外周血独有细一维则会20%，赢得3周期适度地西他丰20mg/m2 /d×5天病人，发作无强化，接下来1周期适度吗啡ARA-C后浮现难辨梭状芽一维杆菌病毒感染，随后产物为肺炎，WBC 140000/µL轻微增高，外周血独有细一维则会63%，Hb 6.8 g/dL，淋巴细一维39×109 /L，赢得甲基胍2000mg/d缩减白细一维则会。丝氨酸统计分析挖掘出IDH2 R172K丝氨酸，投身化研读疗法成果，分入恩西抛物线 100mg/d，28常在周期适度病人组，此时甲基胍病人已2周，因病毒感染抗菌素病人。恩西抛物线病人8周后WBC恢复出现所致，外周血独有细一维则会4%，淋巴细一维出现所致，病人之前无其发展综合征，偶尔仍无需肾衰竭，恶适度肿瘤独有细一维则会13%，多为髓系细一维则会，虽有水肿所致，但亦有杆状和成熟期白血球则会。HMA挫败时重新评核很有必要，似乎则会挖掘出更进一步病人机理。特异适度病人IDH2和IDH1消除恩西抛物线（AG-221）是本品可选择适度的丝氨酸IDH2消除，IDH2丝氨酸闻于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有促其发展抑制作用，ORR40-50%，FDA首肯其病人具有IDH2丝氨酸的发作AML。发病4病人投身3期研究成果，有别于IDH1消除Ivosidenib病人。虽然MDS伴IDH1/IDH2丝氨酸发病受限，但消除却可产生很很极低的病人自由基亲率。有关恩西抛物线病人MDS的研究成果仍在来进行之前。解码体消除药品MDS常有解码体性状丝氨酸，适度状/性状和病状间有极好连续适度，因此是极其平庸的病人机理。RNA解码消除的毒适度自由基（主要是眼睛毒适度）在E7107的研究成果之前极其确切，但H3B-8800（SF3B核糖体调节剂）的研究成果之前却没有挖掘出具体毒适度。最近二项研究成果核实，TGFβ消除luspatercept和sotatercept病人IPSS-极低危MDS（ESA和HMAs难于明治）有更佳的外科活适度。BCL2消除Venetoclax （ABT199）是本品BCL2消除，主要病人慢适度淋巴细一维则会肺炎，体外对很极低危MDS的前体细一维则会有促凋亡抑制作用，与吗啡治疗或HMA建立联系可适当病人发作AML和MDS，对多线病人病人ORR21%。Venetoclax建立联系索科利夫卡一维胺或地西他丰病人老月初于明治AML，CR亲率61%。上述结果促进了venetoclax病人HMA挫败MDS的研究成果。多激激酶消除Rigosertib （ON- 01910.Na）可迟滞Polo十分相似激激酶、Akt和PI3激激酶活适度。研究成果表明可缩减发作难于明治 MDS的恶适度肿瘤独有细一维则会，与最佳大力支持病人相比，可强化HMAs挫败MDS病人的OS。病原体病人病原体则会PD-1/PD-L1和CTLA-4更为严重影响T细一维则会诱导和抗病原体，PD-1和CTLA-4在 MDS过强调，劳其是HMA挫败后。因此有化研读疗法成果将要评核病原体则会消除病人HMA挫败MDS，如德瓦鲁抗肿瘤、伊匹抗肿瘤、纳武利劳抗肿瘤 、阿替利珠抗肿瘤和纳博利珠抗肿瘤。索科利夫卡一维胺和地西他丰上调病原体则会分长子强调，上述抗体单药或与HMAs建立联系病人MDS表明了一定病人活适度，终于结果仍无需等待。新治疗剂型阿糖一维胺和CPX-351已获FDA首肯病人继发AML和MDS，能强化施用适度和适当适度，可顾虑用作HMA挫败MDS的病人。其它病人意图为了保持对HMAs的病人自由基，不应顾虑HMAs保持病人或投身协同药品以摆脱继发乙型肝炎， 如戈那度酰对索科利夫卡一维胺病人自由基忽视病人有病人抑制作用，但其他药品暂无总体。结语HMA挫败后发作/难于明治MDS病人不应顾虑参加化研读疗法成果，同时赢得密切联系随访，因为无论病人否适当，都可通过大力支持病人强化发作，此外要与病人及其伺候者简要争论化研读疗法成果的具体内容，以缩减病人病人依从适度。目前有很多研究成果药品用作HMAs挫败 MDS的病人，虽然之外表明了病人潜能，但以外仍不足以之处再进一步评核。HMA病人挫败MDS 病人的结果很差，更少有病人可选择，因此要加强中路HMA病人行政，赢得无论如何的施打和保持病人，似乎则会缩减乙型肝炎暴发。HMA挫败后不应根据细一维则会病毒研读和分长子研读可选择再进一步核心内容的特异适度病人。独有出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.